바이엘(BAYGN)의 파킨슨병 치료 접근법, 그리고 국내 파킨슨병 신약 개발 업체

1. 바이엘 회사 소개

그림1. 바이엘 회사 로고

바이엘은 아스피린을 발명한 독일 화학/제약회사로 레버쿠젠에 본사를 두고 있다. 사업부는 크게 농작물 종자 관련 사업, 바이오연료, 제약, 컨슈머 헬스 부분으로 나뉘는데, 작년 COVID-19으로 관련 사업들이 부진하면서, 영업이익 부분에서 적자를 기록했다. 우리나라 제약/바이오 회사들도 백신을 생산하는 회사들은 주목받았지만, 전통 제약회사들은 COVID-19으로 제대로 할 수 없어 부진한 실적을 기록했는데, 바이엘 역시 시가총액 525억 유로(약 70조 원) 거대 회사임에도 그 영향을 피할 수 없었다.

그림 2. 바이엘의 주가 퍼포먼스. 코로나 이후 회복하고 있으나..

2. 바이엘의 자회사, BlueRock, Askbio. 파킨슨병 치료제를 개발한다.

바이엘은 우리나라의 SK처럼 인수를 통해 사세를 확장하고 있는데, 최근 바이오벤처들을 인수하면서 새로운 사업 기회를 엿보고 있다.  인수 기업들 중 최근 1~2년 사이 인수한 Bluerock Therapeutic와 ASKlepios biopharmaceuticals은 파킨슨병 치료 파이프라인을 보유하고 있다. 최근 긍정적인 임상 1상 결과를 발표하면서 주목받고 있다.

 

파킨슨은 운동능력 조절 장애를 시작으로 감정, 인지 장애로 이어지는 대표적인 퇴행성 뇌신경질환 중 하나로 근본적인 치료제가 아직 전무한 상황이다. 최근 알츠하이머 치료 후보 물질인 바이오젠의 이두카누맙이 FDA 승인을 받으면서 파킨슨도 곧 치료제가 나올 수 있을 것이란 희망을 가져 본다.

 

2-1. 파킨슨병의 발병 원인

 

파킨슨병은 뇌신경전달 물질인 도파민이 지속적으로 줄어들어 운동 장애를 야기하는 질병이다. 

 

그림 1. 도파민이 분비되는 곳은 흑질과 복측피개영역

도파민은 우리 뇌의 깊숙한 곳에서 주로 분비된다. 척수와 뇌를 연결하는 뇌간 꼭대기에 있는 중뇌의 흑색질과 복측피개영역이란 곳이 존재하는데, 이 두 곳에서 도파민이 분비된다. 두 영역에서 분비되는 도파민의 역할은 다르다. 복측피개영역에서 분비된 도파민은 주로 대뇌 쪽에 들어가 '동기부여, 보상, 쾌락'에 관여하고, 흑색질에서 분비된 도파민은 '운동과 기분 조절'에 관여 한다.

 

파킨슨 병은 도파민이 분비되는 두 곳 중 흑색질의 세포가 죽으면서 시작된다. '흑색질 세포 사멸 -> 도파민 분비 감소 -> 운동 능력 감퇴'로 이어진다. 

 

2-2. 파킨슨병의 치료 접근법

 

현재까지 파킨슨병의 치료 접근은 크게 세 가지로 구분된다.

 

1) 도파민을 직접 뇌에 전달한다.

2) 흑색질 세포를 죽이는 원인을 제거한다.

3) 흑색질 세포를 재생한다.

 

1) 도파민을 직접 넣어준다: 약이나 주사를 통해 도파민을 넣어 뇌로 들어가게 하는 방법이다. 가장 단순한 방법이지만 실상은 그렇지 않다. 도파민이 혈관을 타고 뇌로 들어가야 하는데, 뇌혈관장벽(Brain-Blood Barrier, BBB)이 도파민을 들어가지 못하게 막는다. 뇌혈관장벽은 선택적으로 물질을 흡수해 뇌세포로 보내는데, 혈액 속에 불필요한 물질이 들어가지 못하게 안전장치라 할 수 있다. 

 

도파민의 *전구체 형태인 레보도파(levodopa)는 뇌혈관장벽을 뚫을 수 있어 현재까지 파킨슨병 환자들에게 주로 처방된다. 레보도파도 한계는 존재한다. 파킨슨병 원인인 흑색질 세포 파괴는 계속 진행되기에, 도파민을 외부에서 공급해줘 봤자, 밑 빠진 독에 물 붓는 꼴이다. 그 외에도 약으로 레보도파를 먹어도 온전한 상태로 뇌혈관까지 도달해서 BBB를 통과해서 정확한 위치에 작용을 해야 하는데, 현재까지 알려진 바에 따르면 총용량의 약 10% 정도만 도달한다고 알려져 있다. 

*전구체: 어떤 물질대사나 화학반응에서 최종적으로 얻을 수 있는 특정 물질이 되기 전 단계의 물질(네이버 지식백과 발췌)

 

2) 원인이 되는 물질을 제거한다: 파킨슨병이나 알츠하이머와 같은 신경퇴행성 질환의 공통점은 이상(abnormal) 단백질이 신경세포에 쌓여서 신경세포를 괴사시킨다는 점이다. 파킨슨은 알파 시누 클레인, 알츠하이머는 아밀로이드 베타로 알려져 있다. 

신경퇴행성질환	이상단백질
파킨슨	알파 시누클레인(Alpha-Synuclein)
알츠하이머	아밀로이드 베타(Amyloid-Beta)

이 경우 알파 시누 클레인을 생성하는 기전을 저해한다던가, 아예 제거하는 방향으로 진행하고 있다. 우리나라에서 카이노스메드(284620)가 이런 방식으로 치료제를 개발하고 있다. 

 

3) 파괴된 흑색질(도파민을 생성하는 뇌세포)을 재생한다: 왜 이상 단백질이 쌓이는지 현재 명확히 알려진 기전이 없기 때문에, 차라리 손상된 신경세포를 재생을 해보는 게 어떻겠냐는 접근법이다. 손상된 세포의 재생은 주로 줄기세포가 많이 이용되는데, 바이오젠 자회사인 'BlueRock Therapeutics'가 역분화 만능 줄기세포를 이용해 파킨슨병 치료제를 개발하고 있으며, 얼마 전 기사에서 파킨슨 환자 10명에게 투여했다고 한다.

 

그림 2. BlueRock Platform 기술은 줄기세포를 기반으로 한다(회사 홈페이지 발췌)

애스크바이오는 세포가 아닌 유전자를 넣는 방식이다. 아데노부속바이러스로 인간 신경 교세포 유래 신경영양인자(GDNF) 유전자를 뉴런에 전달해 파킨슨병에 영향받은 부위에서 GDNF 단백질을 발현하고 분비하게 한다. 두 회사 모두임상 1상을 진행하고 있다.

그림 3. ASKBIO 파이프라인(회사 홈페이지 발췌)

4. 우리나라 파킨슨병 신약개발 업체

기업명	기업코드	후보물질	임상 단계	타겟	비고
카이노스메드	284620	KM-819	미국 임상 1b IND 신청	FAF1	궁극적으로 α-Synuclein
부광약품	003000	JM-010	미국/유럽 임상 2상 준비중	L-Dopa 장기 복용 환자 부작용 개선	근본적 치료제가 나오기 전 과도기 신약으로서의 가능성
셀리버리	268600	iCP-Parkin	전임상 진행중	α-Synuclein	일동제약과 협업. 약물전달기술에 특화
펩트론	087010	PT-320	국내 임상 2상 진행 중	GLP1 RA의 신경세포 보호 및 재생효과에 의한 치료	미국 국립보건원(NIH) 치료제 특허의 전세계 전용실시권 사용

카이노스메드(284620)는 α-Synuclein의 축적을 야기하는 FAF1 단백질을 저해하는 기전으로 치료제를 개발하고 있다. 경구용이라는 점과 다양한 퇴행성 뇌신경질환으로 확장할 수 있다는 점이 긍정적이다. 

 

부광약품(003000)이 100% 인수한 덴마크 Contera Pharma가 개발 중인 JM-010은 글로벌 임상 2상이 진행 중이다. LevoDopa를 장기간 복용한 환자에게서 나타나는 부작용을 개선하는 콘셉트로 개발되고 있다. 사실 이 약은 Levodopa 시장이 계속 형성돼 있어야 한다는 전제 조건이 붙는다. LevoDopa 외 다른 신약이 개발돼 헤게모니를 잡는다면 이 약의 효용은 극도로 떨어질 위험이 있다. 

 

셀리버리와 펩트론은 전달 기술에 강점이 있는 회사들이다. 전달 기술 플랫폼으로 갖고 있어, 필요한 약만 갖다 붙이면 Pipeline 개발이 가능하다. 셀리버리의 iCP-Parkin은 뇌혈관 장벽을 통과가 가능하다는 것을 동물실험을 통해 확인했다. 펩트론의 경우 자신들이 직접 개발한 약물은 아니지만, 전달 기술을 바탕으로 미국 국립보건원에서 전용실시권을 치료 후보물질을 개발해 현재 국내 2상을 진행하고 있다.

 

그 외 줄기세포로 퇴행성 뇌신경질환을 줄기세포를 이용해 개발하고 있는 업체는 차바이오텍(085660)이 있다. 

5. 결론: 카이노스메드, 셀리버리, 부광약품은 HTS 관심종목에 항상 넣어두자

얼마 전 미국 FDA는 바이오젠의 알츠하이머 치료제 이두카누맙의 신약 신청을 승인했다. 대조군과 유의미한 인지 개선이 필요한 상황이었지만, 딱히 치료제로서 대체할 만한 약이 없고, 어쨌든 원인이 되는 아밀로이드 베타의 유의미한 감소가 있었다는 점에서 임상 4상을 전제로 한 조건부 허가를 내 준 것이다. 이는 파킨슨병의 원인이 되는 α-Synuclein 역시 유의미한 감소 효과를 보인다면, 신약 승인도 가능할 수 있다는 기대감을 줄 수 있다는 점에서 관련 업체들에게는 반가운 소식일 수 있다.

 

각각의 한계점은 분명 존재한다. 카이노스메드는 KM-819는 전달력과 전달 기술이 필요하다. 몇 년 전 미국에서 임상 1상을 통과했다는 뉴스가 있었으나, 다시 임상 1b IND를 기다리고 있는 상태라, 몇 년간 임상이 잘 진행되고 있지 않다고 볼 수 있다. 셀리버리는 어쨌든 임상 진척이 필요하다. 전임상 단계에서 뇌 장벽 통과 기술력을 입증했다 하더라도 임상 진입을 하지 않는다면, 기업가치 상승에 한계점이 존재한다.  펩트론은 국내 2상이 진행 중이지만 전달 기술만 본인들 것일 뿐 약물 자체는 미국 국립보건원에서 개발한 것이기 때문에 실패하면, 아예 원점에서 새롭게 시작해야 한다.

부광약품의 JM-010은 앞서 언급한 부분이 한계점이나 오히려 이것이 현실적인 대안이 될 수 있다. 궁극적인 치료제 개발이 멀었다면 LevoDopa가 계속 쓰일 수밖에 없기 때문에, 이 부분을 개선할 수 있는 치료제로 쓸 수 있다. 미국과 유럽에서 임상 2상을 준비하고 있고, 일부 국가에서는 임상 2상을 진행하고 있어 진척도도 가장 빠르다고 볼 수 있다.