[이뮨온시아 시리즈2] 면역관문억제제의 이해 PD-1, PD-L1

[그림 1] IMC-001

 

동사의 핵심 파이프라인인 IMC-001입니다.

 

TCR과 MHC-Antigen

우리 몸에는 T-Cell이란 면역세포가 있습니다. 암세포를 인식하고 파괴하는 역할을 합니다. T-Cell은 어떻게 암세포를 인식할 수 있을까요? 

 

T세포 표면에는 TCR(T-Celll Receptor)이라는 암세포를 인식할 수 있는 수용체가 있습니다. 이 수용체는 어떻게 암세포를 인식할까요?

세포들은 표면에 자기가 정상인지, 비정상인지 알려주는 MHC(Major Histocompatibility Complex) 복합체를 가지고 있습니다. 모든 세포는 내부에서 끊임없이 단백질을 합성하고 분해합니다. 분해된 단백질의 작은 조각(펩타이드)을 세포 표면의 MHC 분자 위에 얹어서 세포 내부의 상태를 외부로 보여줍니다.

 

만약 정상 세포라면:

• 정상적인 자기(self) 펩타이드를 제시합니다.
• 면역 세포들은 이 펩타이드가 자기 것임을 인식하고, 공격하지 않습니다. 

만약 바이러스 감염이나 암화된 세포라면:

• 비정상적 펩타이드(바이러스 항원이나 돌연변이 항원)를 MHC 위에 올립니다.
• 면역 세포가 이 펩타이드를 비자기(non-self)로 인식하여 공격합니다.

MHC-antigen에 T-Cell의 TCR이 달라붙어서 공격(비활성화, 분해)하는 것이죠.

 

암세포 입장에서는 자기 표면에 붙은 MHC가 생존에 불리합니다. 자기가 계속 MHC에 정상이 아닌 조각을 붙여놓고 있으면, T-Cell이 인식해서 공격하니 말이죠. 실제로 암세포는 MHC를 아예 없애는 방향으로 선택적 진화가 일어나기도 합니다. 하지만 MHC가 아예 없으면, T-Cell이 아닌 NK(자연살해) 세포의 공격을 받기 때문에 이것도 완벽한 해답은 아닙니다. 

 

PD-1과 PD-L1

그림 2. Tumor cell이 PD-L1을 이용해 T-Cell PD-1에 붙어 T-Cell을 불활성화

 

 

암세포는 생존하기 위한 전략으로 T-Cell의 PD-1을 이용합니다.

 

먼저 PD-1의 기능을 알아보겠습니다. 다시 그림을 보면 T-cell은 PD-1이라는 또 다른 수용체를 가지고 있습니다. PD는 Prgrammed Death의 약자입니다. '죽음이 프로그램되었다'라는 의미인데, 어떤 조건이 되었을 때 T-Cell이 사멸하게 되는데, PD-1이 그 역할을 하게 됩니다. 면역 반응으로 T-Cell이 활성화 됐고, 그로 인해 항원이 죽고, 항원이 다 죽게 되면 더 이상 T-Cell은 필요 없게됩니다.

 

T-Cell은 필요없어지면 사멸하는 것이 우리 몸에 이롭습니다. 

T-Cell이 계속 활성화된 상태로 있으면, 자기 몸의 정상적인 세포를 적으로 인식하고 공격하기 시작할 수 있습니다. 우리가 흔히 자가면역질환이라고 부르는 병들은 T-Cell의 과발현으로 인해 생기게 됩니다.

 

대표적 자가면역질환 예시:

• 류마티스 관절염
• 루푸스 (SLE)
• 제1형 당뇨병 (췌장 세포 파괴)

즉, 활성화된 T-cell을 제때 종료시키지 않으면 면역반응이 자기 몸으로 향하게 될 수 있습니다. 

그 외에도 다른 부작용이 있는데, 간단하게 표로 정리하고 넘어가겠습니다.

계속 활성화된 T-Cell의 문제점	신체에 끼치는 영향
자가 면역	내 몸의 정상세포가 공격받음
만성 염증	지속적 염증으로 조직 손상, 장기 기능 저하
에너지 낭비	면역력이 전반적으로 약해짐
주변 조직 손상	정상 세포까지 손상되어 장기 기능 손상

 

 

정상 상황에서 T세포가 PD-1을 통해 사멸(apoptosis)에 이르는 과정

 

정상적인 면역반응이 끝난 후, 더 이상 항원을 공격할 필요가 없어지면 다음의 과정이 일어납니다:

① T세포의 PD-1 발현 증가

• T세포는 지속적으로 활성화된 상태에서 PD-1의 발현이 증가하게 됩니다.
• 이는 면역반응이 오래 지속되었거나, 더 이상 T세포가 필요하지 않은 상황을 알리는 신호입니다.

② 조직 세포의 PD-L1 발현 증가

• 염증이 해소되거나 면역 반응이 충분히 이뤄지면, 주변 조직 세포나 면역 조절 세포들은 PD-L1을 발현합니다.
• PD-L1은 PD-1의 리간드로, PD-1과 결합할 때 T세포에 강력한 억제 신호를 전달합니다.

③ PD-1과 PD-L1 결합에 따른 T세포 억제

• T세포의 PD-1과 조직 세포의 PD-L1이 결합하면, T세포 내부에 억제성 신호가 전달됩니다.
• 이 신호는 T세포의 활성화를 억제하고, T세포 증식, 사이토카인 생산을 멈추게 합니다.

④ 사멸 신호 유도 및 Apoptosis

• PD-1 신호가 장기간 또는 강하게 작용할 경우, T세포 내부에서는 세포사멸(Apoptosis) 신호가 활성화됩니다.
• 결과적으로, 필요 없어진 T세포는 사멸되어 제거됩니다.

 

암세포는 이 PD-1 T-cell 사멸 유도 과정을 이용한다

 

암세포는 정상적인 PD-1 기능을 교묘히 이용하여 면역 공격을 회피합니다.

• 암세포가 PD-L1을 과발현하여 T-cell의 PD-1 수용체와 결합합니다.
• T-cell은 아직 암세포를 충분히 제거하지 못했지만, PD-1을 통한 신호로 인해 활성화가 종료되거나 억제됩니다.
• 결국 T-cell이 암세포를 공격하지 못하고 "지친(exhausted) 상태"가 됩니다.

이것이 암세포의 PD-1/PD-L1 경로를 이용한 면역회피 전략의 핵심입니다.

 

IMC-001은 암세포의 PD-L1에 달라붙어 T-Cell의 불활성화를 차단한다.

IMC-001 작용원리 (Mechanism of Action)

1. PD-L1과 PD-1의 상호작용 억제
   • 암세포는 표면에 PD-L1 단백질을 과발현하여 면역세포(T세포)의 PD-1 수용체와 결합합니다.
   • 이 결합은 T세포의 공격 기능을 억제해 암세포가 면역 반응을 회피하게 만듭니다.
   • IMC-001은 암세포 표면의 PD-L1에 결합하여 PD-1과의 상호작용을 차단합니다.
2. T세포 활성화
   • IMC-001이 PD-L1을 차단하면, PD-1과 PD-L1의 결합이 중단됩니다.
   • 이로 인해 T세포의 활성화 신호가 회복되어 암세포에 대한 공격이 다시 가능해집니다.
3. ADCC (항체의존적 세포독성) 기능
   • IMC-001은 IgG1 타입의 단클론항체로, 면역세포의 Fc 수용체와 결합하여 암세포를 직접 사멸시키는 기능(ADCC)을 추가로 보유하고 있습니다.
   • 이는 기존의 PD-L1 억제제(티센트릭, 바벤시오 등)와의 차별점으로, 단순히 T세포를 활성화하는 것을 넘어 암세포를 직접적으로 제거하는 추가 효과를 제공합니다.

 

사실 PD-1/PD-L1 경로는 머크(MSD), BMS, 로슈, 아스트라제네카 등 다수의 거대 제약사가 이미 상용화 제품을 보유하고 있어 차별화가 필요합니다. ADCC부분은 앞에서 설명하지 못했지만, 이뮨온시아가 PD-1/PD-L1 면역관문억제제에서 차별화할 수 있는 포인트라고 볼 수 있겠습니다.